胶原酶溶盘术治疗的误区

bipico_g

胶原酶溶盘术治疗椎间盘突出症国内开展已20余年，其技术先进，疗效肯定，临床应用广泛。但是，临床治疗中存在许多问题及误区，尤以人们对于胶原酶药物的性质及其相关理论理解上的认识为甚，综述如下：
1以酶类药物认识和使用上的误区
　　大多数酶的化学本质是蛋白质，由蛋白质的性质所决定，酶的作用条件一般应在温和的条件 下，如中性pH、常温和常压下进行。任何能改变蛋白质性质的条件(物理、化学 )都能使酶的活性部分或全部丧失，这是酶学的基本常识。而恰恰在这个问题上，有很多情况被忽略 医学教 育网收集整理 。
　　1．1 随意配伍 有使用维生素B12?(vitamin-B12?)、曲安舒松（triamcinoloniAcetonidi Acetas)、康宁克通A、利多卡因与胶原酶(Collagenase)相配伍以期增强疗效，并试图从各药的药理作用上来说明其疗效。但忽略了酶的两个重要参数，即最适pH值和沉淀剂对酶的影响。每种酶都有其最适pH值，在此值范围内，酶的活性最大，低于或高于此值，将导致酶的活性部分或全部丧失。胶原酶的最适pH值为6．5～7．2，而维生素B12的pH值为2．8。笔者在做胶原酶对比活度测定时观察到，在pH值为3．0时，胶原酶的活性几乎丧失。所以，胶原酶溶盘的疗效就可想而知了。目前所使用的混悬型糖类皮质激素制剂中，都含有赋形剂聚乙二醇(polyaethyleneglycol PEG)。聚乙二醇是水溶性的非离予型聚合物。分子量在4000-6000的聚乙二醇在蛋白质的分离和纯化工作中，经常用来做蛋白质的沉淀 剂使用，它与胶原酶配伍，其结果是不言而喻的。至于利多卡因对胶原酶活性的影响，国内 已有学者采用“空班法”进行了测定。结论是：“利多卡因溶液抑制胶原酶的活性”。所以应用这种配伍方法进行治疗所取得的疗效。与其说是胶原酶的“溶解”作用， 还不如认定为传统的封闭疗法作用使然。
　　1.2 乱(滥)用溶剂 酶类制剂的溶剂在使用上是有严格要求的。在药典中和生产厂家的说 明书中对此都有详细的说明和限定。因为这也涉及到酶学基础理论中的一个重要的概念，即抑制剂和激活剂对蛋白质性质的影响。以木瓜凝乳蛋白酶(clymopopain)为例，该酶属巯基蛋白酶，其制剂中含有盐酸半胱氨酸
　　(methylcysteine)和二钛化钠(NaS2)，它们是做为酶的稳定剂和激活剂而加入的，溶剂为无菌蒸馏水。又如胶原酶，其制剂中含有作为稳定剂和激活剂的人血浆白蛋白（humanserum-albumin)和甘露醇(mannitol)，溶剂为无菌生理盐水。有人为了解决盘内注射后的腰痛反应，使用利多卡因做溶剂来溶解胶原酶。还有人为了解决神经根受压水肿的问题用高渗糖(盐)溶液做溶剂，结果由于改变了胶原酶的比重和渗透压，导致病人的疼痛加重。更有甚者为了“加速或加强”胶原酶的扩散与渗透，用透明质酸酶(hyaluronidase)溶液做溶剂，结果造成了神经损伤。
1．3忽视酶类药物的基本性质 任何一种酶都有其特有的最佳温度。酶的温度对反应速度的曲线大多呈单波峰状。即在最佳温度时酶的活性最高，低于或高于此温度将影响到酶的活性，有人在做胶原酶体外溶解试验时，手术取出的突出物标本放入胶原酶溶液中，置于O℃环境中观察。结果是1个月的时间标本固体物溶解了30％。据此得出结论，1200u胶原酶溶解效果差，应该使用2400u～3600u效果才好。需要指出的是，胶原酶的单次使用剂量是研制单位和生产厂家在经过严格的药代动力学和急毒、亚急毒等药理试验后确定的。将如此不严密、不科学的试验结果简单地、不负责任地推论到临床工作中是极其危险的。胶原酶的水溶液在常温下极不稳定，这也是为什么将其制成冻干制剂的缘由。据测定，胶原酶冻干制剂一旦配制成水溶液后，在常温下放置2小时，其活性降低40％，6小时后，其活性降低75％，所以只能在穿刺成功后再配制。有人为了节省操作时间，将药物提前配制完毕，一旦穿刺失败，弃之可惜，便放入冰箱中，留待下次再用，其结果可想而知。探索和创新，历来是进步和发展的动力。但任何创新必须具有坚实的理论基础和严肃认真的科学态度，以及严谨、周密的科学实验手段和方法，“大胆设想，小心求证”这句名言，不仅适用于社会科学领域，同样也适用于医学领域。
2 对相关理论理解和认识上的误区
　　朱克闻、董宏谋在设计盘外注射时的理论依据是：“突出物多位于脊神经根的腋部或肩部，或从前方向后顶(挤)压脊神经根”。从腰椎椎间孔穿刺，可将溶解酶直接注射到突出物内(外)。由于采用这种穿刺途径，穿刺针必须经过硬膜外腔才能到达突出物内(外)。所以有部分药液不可避免地会流入硬膜外腔，而胶原酶在硬膜外腔具有相当大的安全性。对膨出型，宜将胶原酶注射到盘内，对于后外侧突出型，宜将胶原酶注射到盘外，对于后外侧局限性脱出，宜将胶原酶注射到盘外突出物内或突出物的周缘。由于上述原因，导致了许多人对此产生了误解。进行盘外注射时，常规做造影以证实针尖的位置，以排除穿刺不到位或误入蛛网膜下腔的情况发生，并以“造影剂在硬膜外呈线条状分布”为标准，来间接地证实穿刺到位(因突出物不显影)。所以有人据此理解为：只要将胶原酶注入硬膜外腔即可。由于人们所从事的专业各不相同，导致了对此问题的理解和认识上的误区。由此而产生的结果是：在操作中不追求穿刺的准确和到位，仅凭经验甚至手感就注药。由于酶液和底物不能充分接触，造成突出物局部酶液浓度偏低，溶解不完全，致使疗效不佳。需要说明的理论问题是，在酶促反应中，如果底物浓度足以使酶饱和，并有效地转化为产物，则反应速度与酶的浓度成正比。而且这种正比关系可以由米-孟(Michaelis-Menten)氏方程导出。

　　V=Vm［S］/Km［s］
　　式中：V代表米-孟氏方程。Vm为最大反应速度，［s］为底物浓度，Km为酶的特征常数，不同的酶Km值不同。
3 专业思维方式上的误区
　　近年来，不同专业的医师越来越多地应用这项技术开展了工作，这无疑是件好事。但由于所从事的专业不同，其思维方式也不同。如骨科医师愿意应用自己所熟悉的习惯及治疗手段来进行治疗。放射和介入专业的医师侧重于影像学及征象来进行治疗；麻醉和疼痛专业的医师注重节段、平面来进行治疗：理疗和康复医师则偏重于病人的主诉和各项结果的报告来进行治疗。正是由于这些专业上的差异，造成在下列问题上的治疗误区。? 医学 教育网搜集整理
3．1 对放射线或其它影像学监视手段的作用认识不足：因为该项技术属于微创性介入治疗，其操作本身就具有很大的盲目性。所以一旦脱离了影像学的监视，其准确性和可靠性便无从谈起。有人出于对X射线的恐俱［11］，或受设备等条件的限制，总是想方设法地摆脱影像学的监视，仅凭经验和手感操作。结果有的穿刺不到位，远离突出物，有的将针穿刺到腰大肌的肌间沟还误认为进入了硬躁外腔，有的将针穿刺到椎板上还误认为抵达了椎体的边缘。更有甚者，将胶原酶误注蛛网膜下腔，导致病人大面积脑出血而致病人死亡。
3．2 适应证选择上的误区：胶原酶溶盘术的适应证相对较窄。对于存在第二诊断(椎管狭窄、骨质增生、椎体滑脱等)的则效果不佳。由于应用这项技术的各类医师所从事的专业不同，对相关临床症状和体症的诠释，以及对影像学资料的判读和理解，也不尽相同。加之影像学设备自身的技术参数、运行状态以及操作者的经验等因素的影响，在适应证的选择上出现了很多失误。例如，有人只是根据病人的主诉和CT报告“腰椎间盘膨出”便实施了胶原酶溶盘术治疗，术后病人的腰痛症状反而加重。复习影像学资料并结合临床体征检查，才认识到是由于多节段腰椎间盘变性，导致腰椎不稳而引发的相关症状和体征。后应用椎小关节封闭并辅之以理疗措施后病人痊愈。又如，有的CT片只给一种窗位(level)和窗宽(window)以致无法确认突出物是否钙化或骨化。在行化学溶盘术疗效不佳时，再行CT复查采用两个窗位和窗宽进行观察才发现突出物己钙化。还有诸如扫描线不能平行的通过相应的椎间隙(在LS～S1节段常见)，或没有切到侧隐窝平面等等，这些都是造成适应证选择失误的重要原因。?
3．3 对该疗法作用机理认识上的误区：该疗法的作用机理。是将胶原酶注入到病变的腰椎间盘内或突出物外(内)，依靠胶原酶水解胶原蛋白的特异性和专一性来溶解突出物中或椎间盘内的胶原组织，使突出物的体积减小或消失、对神经组织的压迫得以缓解或消除，从而使临床症状得到改善或痊愈。由此可见无论采取何种穿刺途径和注射方法，“药达病所”是该疗法的最基本的要求和目的。这也是由酶促反应动力学的基本理论所决定的。我们知道，由酶所催化的反应称酶促反应，受酶催化作用的物质称底物，当底物浓度远远大于酶浓度时，酶促反应速度随酶浓度的增加而增加。底物浓度与酶促反应速度的关系，在反应的初始阶段，底物浓度从零逐渐增加时，反应速度与底物浓度为线性关系，此为一级反应阶段。随着底物浓度的增加，反应速度继续增加，但这种速度的增加与底物浓度的变化之间，已经不是线性关系，这个阶段称混合级反应。当底物浓度继续增加，反应速度接近于一个恒定值时，底物浓度的变化已经不再影响反应速度，此时酶已经完全被底物所饱和，此阶段称为零级反应阶段。许多酶的反应速度与底物浓度之间均有关系，但不同的酶达到最大反应速度需要的底物浓度是不同的，在一定时间内，由2个酶分子催化底物转化的量是1个酶分于的2倍，这种关系同样可以由米-孟氏方程推导出来。?
　　据体外实验和动物试验观察，315?u的胶原酶能溶解标本固体物的50%。那种认为只要将溶解酶注射某一节段或突出物的附近，依靠酶的弥散和渗透来发挥溶解作用的想法和认识只是一种主观臆想，同时违背了酶促反应动力学的基本原理。?
　　有鉴于此，建议开展和应用这项技术的各科医师，应注重基础理论的学习和知识的更新，加强沟通和交流，取长补短，相互学习，共同提高，为更好地促进这项技术的应用和发展而共同努力。相信在不远的将来，胶原酶溶盘术治疗椎间盘突出的微创技术，将减少或消灭误区，广泛推广，正确运用。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考文献?
1汤华丰，厂鑫昌．髓核化学溶解(胶原酶)治疗腰椎间盘突出症30例近期随访报 告．中华骨外科杂志，1989，2：88～89?
2 Ottani．V，Raspanti．M，Ruggeri．A．Collagen structure and functional implica tions Micron．2001，32：251～260?
3 任峰，李飞跃，林宁，等.腰椎间盘突出症盘外注射公学溶核法与疗效观察上海医学，19 98．19(3)：13-15?
4 赵志平，曾松青，肖爱国，等．临床麻醉学杂志．2001，17(6)：315-317?
5 刘延青，牟桂玲，康妹娟，等．康宁克通A利多卡因复合用于胶原酶盘外溶解术．中国疼 痛医学杂志，1999，5(2)：70～73?
6 刘树合.高源，白兰菊，等.胶原酶复合止痛稀释液物理稳定性的研究．中华麻醉学杂志 ，1995，15(7)：322～324?
7 董章利，傅志俭，宋文阁，等．利多卡因、地塞米松对胶原酶活性的影响，中华麻醉学 杂志，1999，19(3)：182～183?
8 Prockop，DJ，Fenala，A The collagen fibri：the almost crystalline stucute．Jo urnal of Structaral Biology．1998,122(1-2)：111-118?
9 朱克闻，董宏谋．用胶原酶作髓核溶解术治疗椎间盘突出症．上海市1977年
度骨科年会论文汇编，1978，7：65～68?
10 刘树合，高源，白兰菊，等-腰部椎间孔间距与深度的CT测量及应用．中华麻醉学杂志 ，1996，7(16)：320-324?
11 宋文阁，傅志俭，马玲，等．硬膜外间隙侧隐窝穿刺的研究．中华麻醉学杂志，1998， 18(4)：248～250

玻璃男孩

好专业，好长。。。
治腰突，胶原酶溶解术已经快淘汰了吧，其效果太有限。。